近日，武田（Takeda）在公布2023年Q1（2023.4-2023.6）业绩的同时，宣布其口服EGFR Exon20ins（20号外显子插入突变）抑制剂Exkivity (莫博赛替尼，Mobocertinib) 一线治疗EGFR Exon20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期EXCLAIM-2试验因无效而终止。
(资料图片)
图片来源：武田2023一季报
作为一款靶向EGFR Exon20ins突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，Mobocertinib于2021年9月获FDA加速批准，用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR Exon20ins突变阳性的NSCLC成年患者。
在2021年ASCO年会上公布的数据显示，EGFR Exon20ins突变阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78%，中位缓解持续时间（DoR)为17.5个月,中位无进展生存期(mPFS）为7.3个月，中位总生存期（mOS）为24个月。安全性与EGFR TKI的已知安全性一致。
2023年1月，Mobocertinib获NMPA批准正式进入中国，用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR Exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为国内首 个用于EGFR Exon20ins突变的药物。
就在大家对Mobocertinib一线治疗充满希望时，迎来Mobocertinib一线治疗失败的消息，那么，靶向EGFR Exon20ins突变的药物还有哪些值得期待？
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EGFR Exon20ins成药难在哪？
EGFR Exon20ins突变是一类EGFR突变的亚型，是继EGFR19外显子缺失（19-Del）和21外显子L858R点突变（21-L858R）两大常见突变外EGFR的第三大突变。其空间构象与野生型EGFR非常相似，还有着相似的结合模式和表观亲和力，这就导致其安全治疗窗很窄，让开发兼顾疗效和安全性的靶向药物难度骤升。
EGFR各突变类型所占比例
来源：头豹研究院
同时，EGFR Exon20ins突变的亚型多达近100种，要广泛覆盖各突变亚型且具有良好耐受性，对于分子结构设计提出了极高的挑战。
在临床上，一代、二代、三代EGFR TKI药物对EGFR Exon20ins突变基本都无效。一项针对全球32项研究的汇总分析显示，无论TKI治疗、化疗或免疫治疗，临床获益均有限，即便采取化疗联合TKI，ORR也只有27.5%，意味着超过70%的患者对现有疗法没有响应。
很长时间以来，由于缺乏有效的靶向药物，EGFR Exon20ins突变在整个EGFR突变家族中一直籍籍无名，直到2021年。
这一年，FDA先后审批通过了埃万妥单抗（Amivantamab，JNJ-6372）和前面提到的Mobocertinib作为EGFR Exon20ins突变患者的后线治疗选择，同年被写入NCCN指南。
埃万妥单抗作为一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，是首 个挑战EGFR Exon20ins 突变的双特异性抗体，于2021年5月获FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者。
在针对EGFR Exon20ins突变NSCLC患者开展的I/II期开放标签、多中心临床研究中，结果显示，中位随访19.2个月时，ORR为37%，DOR为12.5个月，中位PFS为6.9个月，中位OS达到23个月。各亚组中均显示出一致的活性，无论患者的既往治疗类型以及对既往铂类化疗的应答情况均获益。安全性方面，最常见的不良事件是皮疹（89%）、输液相关反应（67%）和甲沟炎（45%）。
总体而言，埃万妥单抗对于铂类化疗经治的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者具有良好的疗效和持久的缓解，并且安全耐受。
临床在研EGFR Exon20ins突变药物
目前，针对EGFR Exon20ins突变的在研药物主要分成两大类：一大类是大分子单克隆抗体类药物，靶向EGFR蛋白胞外区域阻断EGFR信号通路，如埃万妥单抗；一类是小分子TKI类，靶向EGFR蛋白胞内激酶区，如Mobocertinib等。临床上有多款药物开发靶向EGFR Exon20ins突变的适应症。
部分在研EGFR Exon20ins突变药物
来源：药渡数据
舒沃替尼
舒沃替尼（DZD9008，Sunvozertinib）是江苏迪哲医药研发的一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要针对携带EGFR Exon20ins突变的晚期NSCLC患者。舒沃替尼具有更好的靶点选择性，对野生型EGFR实现了3～10倍的选择性。这使得舒沃替尼在临床上有望获得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR导致的不良事件发生率和严重程度。
在2023ASCO年会上，迪哲医药公布了舒沃替尼攻克EGFR Exon20ins突变的两项研究成果。在首 个关键研究WU-KONG6的更新结果显示，在既往化疗失败的EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC患者中，经独立影像评估委员会（IRC）确认的ORR达60.8%。同时，另一项海内外I/II期研究的汇总分析显示，在临床试验II期推荐剂量（RP2D剂量，300mg一天一次）下，舒沃替尼一线单药治疗EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC的最 佳客观缓解率（BoR）高达77.8%。
来源：https://conferences.asco.org/am/abstracts
为进一步确认舒沃替尼一线治疗EGFR Exon20ins突变患者的疗效，迪哲医药还开启了评估该产品对比含铂化疗一线治疗EGFR Exon20ins突变型NSCLC的全球多中心III期研究（WU-KONG28）。
YK-029A
YK-029A是浦合医药开发的一款针对EGFR Exon20ins突变的小分子抑制剂，是奥希替尼类似药。在2023ASCO公布的I期临床数据显示：73.1%患者达到部分缓解（PR），19.2%患者达到疾病稳定（SD），7.7%患者疾病进展。 经确认的ORR为73.1%（95%CI 52.21%-99.43%），mPFS为9.3个月（95%CI 5.85个月-NE），DCR为92.3%（95%CI 74.87%-99.05%），DOR为7.5个月（95%CI 3.75个月-NE），12 个月生存OS率为83.1%（95%CI 47.17%-95.53%）。
YK-029A已被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于一线治疗EGFR Exon20ins晚期NSCLC。
YK-029A 试验结果
图片来源：参考来源5
Zipalertinib
Zipalertinib（CLN-081）可选择性地靶向作用于 EGFR Exon20ins突变，同时避过野生型EGFR细胞。
I/II期临床试验结果表明，Zipalertinib在带有EGFR Exon20ins突变的复发或转移性NSCLC患者中展示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。在73例参与剂量递增部分研究的患者中，所有剂量水平的ORR达到了38.4%。
今年8月3日，再鼎医药合作伙伴Taiho Pharmaceuticals启动了一项Zipalertinib联合化疗一线治疗EGFR Exon20ins突变NSCLC患者的III期REZILIENT3临床试验。
图片来源：ClinicalTrials.gov
EGFR Exon20ins对各类现有的EGFR抑制剂均不敏感，是非常难治的EGFR突变亚型，预后较差，被业内认为是EGFR靶点的最后堡垒。针对EGFR Exon20ins突变的一线治疗主要以化疗为主，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合贝伐珠单抗。近年来，随着新药的不断问世，Exon20ins突变逐渐由籍籍无名到长风破浪。期待未来有更多靶向药物获批，EGFR Exon20ins早日迎来精准治疗时代。
参考来源
Bai, Q., Wang, J., Zhou, X., EGFR exon20 insertion mutations in non–small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies, Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102605.
Mobocertinib May Offer Effective, Safe Treatment in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutation | IASLC.
李汶倩,白日兰,崔久嵬.驱动基因阳性肺癌脑转移患者的靶向治疗进展[J].中国肺癌杂志,2019,22(11):719-726.
Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.
Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO，poster 9031.
