21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中EGFR是NSCLC最常见的驱动基因突变类型。EGFR Exon20ins突变是EGFR罕见突变类型，约占EGFR突变的12%，因其空间构型特殊，异质性强，一直以来缺乏安全有效的靶向治疗手段，患者生存获益短，是亟需解决的临床痛点。
从2016年到2020年，中国EGFR小分子靶向药市场从22亿元增长至108亿元，随着基因检测技术的普及和医保准入速度加快，相关机构预测，到2025 年，中国EGFR小分子靶向药市场规模将达到368亿元。EGFR小分子靶向药的吸金能力是有目共睹，2022年，阿斯利康旗下的奥希替尼全球销售额高达近55亿美元。
(资料图片)
在这个百亿级别的赛道之中，依然存在着大量未满足的需求，众多药企都希望成为下一个奥希替尼。
近日，本土创新药企迪哲医药宣布，其首款自主研发的新型肺癌靶向药舒沃替尼正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的国创新药。
目前，国内也有很多药企在布局EGFR Exon 20ins突变，如再鼎医药、君境生物和鞍石生物等，而迪哲医药立项较早。
迪哲医药董事长、总经理张小林在接受21世纪经济报道记者采访时表示，迪哲医药先于全球其他企业发现了EGFR exon20ins突变存在着未被满足的需求，在这一方向，有很大希望开发出新一代小分子靶向药。立项之初，EGFR exon20ins突变几乎没人关注。
根据公开信息，迪哲医药前身为阿斯利康亚洲研发中心，于2017年10月独立运营，创始人张小林此前曾经在阿斯利康主导并参与全球研发战略布局，带领团队发现易瑞沙的耐药突变T790M，在此基础上，立项了泰瑞沙的研发，该产品至今仍然是阿斯利康最畅销的药品。
肿瘤药源头创新难
肿瘤领域一直是新药研发的重点领域，从2016年开始，肿瘤领域逐年占比均超过50%，早期研发的产品仍然以me-too产品为主，但近年来随着研发实力的提高，创新药开发模式也在发生改变，具有FIC（first-in-class）潜质的产品不断涌现。
当然，这种趋势转变也不能一概而论，中国真正意义上的全球首创性药物仍然不足。FIC在小分子领域可能会因为激酶的选择性差异导致多靶点药物的出现，从而提高了FIC药物数据；抗体领域，随着技术进步，双靶点、多靶点的组合抗体也在一定程度上提高了FIC药物数量。
张小林表示，医药研发一定要规避“内卷”，数十上百家企业在热门靶点上扎堆研发的现象并不可取，不值得把资金和生命投入很多简单的Me-too上。这也是为何在五六年前，诸多企业扎堆PD-1/L1时，我们就开始选择未被关注的20号外显子插入（exon20ins）突变这个靶点。
在靶点的选择上，2013年诺贝尔生理学或医学奖得主托马斯·苏德霍夫就表示，药物开发最大的挑战是发现具有可成药性的靶点，换句话说，可以针对这个靶点开发药物，并且具有相对的疾病特异性，这样当针对该靶点的药物出现时，就真正帮助那些患有某种疾病的人，如果不想靠运气找到靶点，想要应对这个挑战就要对疾病生物学和相关生物学过程有深入的理解。
根据公开信息，目前临床针对该靶点的一线治疗仍以化疗为主，第三代EGFR小分子靶向药，免疫治疗都曾经尝试攻克EGFR Exon 20ins突变，但都没有取得明显的效果，因此，该领域依然存在大量未被满足的医疗需求。
为此，国内也有很多药企在布局EGFR Exon 20ins突变，如再鼎医药、君境生物和鞍石生物等，由于立项较早，研发高效，迪哲医药的舒沃替尼以最快的速度跑完全程。
“当然，选择罕见靶点，聚焦源头创新是不便宜的，想走捷径都会给企业增加额外的风险。中国和美国Biotech理念非常不一样，美国只讲创新，很多公司只有一个主打产品，后续产品管线都是点缀，但这个产品很多时候有它的独到之处。如果成功了很快就有大公司收购，如果不成功大家也没有觉得这是结束。”张小林说，我国医药投资的理念是，既想做到创新又不想亏钱，这就需要做好风险把控。
张小林指出，本土Biotech企业需要从产品线上管控风险，特别需要聚焦自身很熟悉的领域，只有这样才能保证早期成功活下来。“我们之所以会选择优先布局舒沃替尼和戈利昔替尼也是由于团队此前有阿斯利康吉非替尼、奥西希替尼的研发经验。根据我们在EGFR领域的积累，我们迅速走完了临床前研究中的剂量爬坡，这时候，我们觉得成功的可能性非常大，从而用最快的速度把舒沃替尼推上临床。”
把控研发风险
由于目前很多市场化资本更愿投入于靶点明确且能快速上市的产品，中国基础研究实力依旧薄弱。
世界银行发布的报告“推动中国创新-最佳国际实践”提出9条具体建议，其中要点包括：加强基础科研研究和投入。美国NIH和NSF负责60%的年科学基础研究经费的拨款。对比2017年OECD国家17%的R&D投入在基础科研研究中，而我国不到5%。
眼下，多数资本和企业都不得不放弃急功近利，转而更加关注研发长期布局，加强基础科研和投入，新机制和新靶点的开发。如此，倒逼创新药企避开同质化竞争，努力迈向“原始创新”的阶段，加强“First-in-class”创新药的研发，注重未满足重要品种研发。
“源头创新”并非易事，这也需要企业提前做好相应的研发风险把控，对此，张小林建议，需要注意三大维度：
一是时间维度。例如，对于理念中的“伟大创新”，10年以后才可能看到结果，这类创新对于初创企业而言就需要慎重选择，得有时间上的推动计划；
二是科学分析维度。只要三期临床没做完，风险就没有被充分暴露，就需要在科学上进行风险把控，不能全部押宝在同一个靶点和同一个原理上；
三是资金管理维度。很多时候Biotech不是没有钱，而是做了太多的事，所以企业需要合理规划资金，一定要聚焦在有竞争力的领域。
“在我们看来，需要通过合理的平衡来做风险管控。我们第一个目标就是尽快的把在科学上比较有把握的产品，尽早能推向市场，实现自我造血。同时，在早期我们选择聚焦在肿瘤领域，但是我们也意识到肿瘤领域不仅仅是在中国，过去20年来，全世界越来越多的企业争相选择这一领域，使得赛道变得非常拥挤。因此，在我看来，肿瘤领域需要下一个突破，毕竟肿瘤从大的领域上看，从化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等已经走到了一个极端，治疗方向越来越细。
这也是由于，一方面，对患者而言，个体化治疗（CAR-T）手段的出现使得肿瘤治疗越来越精准，临床选择根据患者个体化需求进行临床设计，但这类药物价格也是较为昂贵，这也意味着，需要做好研发与收益的平衡；另一方面，从早期的化疗到如今的靶向治疗，甚至是个体化治疗，下一步，科学也会在最根本的理论上有新的认识，这是一个螺旋上升的过程。
“所有的项目都有风险，但是作为企业我们永远不会做Me-too。那怎么办？这就需要我们相信科学，根据科学的数据，尽管仍然可能失败，但如果我们不根据科学，那么注定会失败。因此，我们要把科学做扎实，根据科学做应该做的事情，”张小林强调。
国际化需“因人而异”
从产业角度或从资本角度来看，目前阶段被认为是医药行业新周期开始，一轮泡沫以后，潮水退去才知道谁在真正裸泳，真正一批优秀的企业才能开始兑现成长，一批具有全球竞争力公司，开始显示出来。
所以，在这个时点，投资生物药依旧是非常好的时机，也正是在市场发展痛点之下，如何找寻正确的发展路径也成为当下创新药企聚焦的方向。为此，曾经仅仅聚焦于中国市场的Biotech企业也开始紧抓国际市场市场机遇，希望最大程度的规避市场风险。
而在过去几年的医药行业发展当中，作为国内创新药企业，立足中国面向全球市场成为业内共识。从投资方角度来看，他们希望挖掘更多具有全球竞争力企业和创新管线，但国际化并非一蹴而就。过去两年也出现了国内创新药公司准备拿国内临床三期数据直接做FDA申报，被FDA直接拒绝，折戟海外市场的事件。
不少分析师认为，在这种情况下，已经可以察觉到身边很多公司在资本上的估值远远高于企业本身的价值，所以回落也是必然会发生的事情。尤其这两年大家也观察到，创新药是风险资产，研发周期比较长、投入比较大、肯定会受利率环境等内外因素影响。
这也要求一众Biotech企业做好商业化布局。而谈及商业化，不得不聚焦“出海”的话题，目前，不少Biotech企业皆认为，“出海”国际化可以加强本土创新药企的造血功能。 张小林有更深刻的见解。他指出，“出海”并不适合所有Biotech企业。要想做源头创新必须要能拿到一手的市场反馈，这样才能真正理解到临床上的需求，目前的治疗手段中，需要改进的地方，对我们自己的产品要有一线的资料去反馈，这对新的开发的这些新的想法、新的靶点，新的手段至关重要，
“所以我们在中国有自己的商业化团队，而海外市场，尽管目前商业布局成功的衡量标准是‘出海’，特别是我们并没有看到很多Biotech企业成功‘出海’的商业案例。每个企业要很清晰的考虑‘出海’的目的。”张小林说，如果“出海”的目的是为了噱头，或者是为了吸引投资，并不可取。
事实上，和往年相比可以发现，近期国内创新药“出海”整体进展有所放缓。不少企业也愈发认识到，想要实现产品的顺利“出海”，一方面，需要去挖掘真正临床未被满足的需求，开发出真正具备差异化竞争优势的产品，避免被卷入同质化竞争；另一方面，需要做好临床前和临床研究，加快海外临床，靠科学数据说话，提高产品成功商业化的可能性。这也是行业良性发展方向。
